No hubo presencia española permanente por las grandes distancias, fuertes corrientes y vientos por mar y por el desierto de Sonora por tierra, hasta que Carlos III fue advertido de la presencia de rusos en Alaska (expedición de Vitus Bering en 1741).
José de Gálvez, visitador general, se encargó de impulsar los asentamientos. Muy eficaz fue Fray Junípero Serra. Ambos organizaron cuatro expediciones desde San Lucas: dos terrestres y dos marítimas, éstas con los paquebotes San Carlos (teniente de navío Vicente Vila) y San Antonio, alias «El Príncipe» (álférez de fragata Juan Pérez, mallorquín de la Ribera de Palma). A bordo iban oficiales, marineros, artesanos, soldados y frailes. También mulas, caballos y vacas.
La dureza fue extrema. De los 219 hombres, menos de cien sobrevivieron. Por mar, el San Carlos se quedó prácticamente sin marinería por el escorbuto. La travesía provocó un enorme desgaste en buques y material. En Crónicas del descubrimiento de la Alta California, (1769) se describe: «El San Carlos, como hubiese trabajado mucho en la mar forcejeando con los vientos, se le afloxaron, y escupió de las costuras alguna Estopa por donde venía haciendo agua(..) Se juzgó indispensable el darlo a la vanda, para descubrirle el costado y la quilla, operación que tenía su dificultad en un País poco menos que destituido de quanto se necesitaba para el efecto(..) Executose sin embargo acarolándola su S. Illma. con su presencia, y exemplo, y en menos de quince días recibió el Buque toda su carga, y quedando en disposición de hacerse a la Vela, se embarcó a la tropa, que consistía en veinte, y cinco Hombres de la Compañía Franca de Voluntarios de Cataluña, con su Teniente D. Pedro Fages»
Un 16 de julio de 1769, fondeados los dos buques en una bahía abrigada, decidieron fundar la primera misión, llamada San Diego de Alcalá (actual San Diego). Por la escasez de marineros, víveres y pertrechos, el San Antonio zarpó hacia San Blas, arribando después a San Diego con lo necesario. Con el padre Serra a bordo comenzaron la travesía rumbo a Monterrey y, tras 46 días, fundaron la segunda misión, San Carlos Borromeo. Se procedía siempre igual: en lugar adecuado se levantaba una capilla, cabañas para los frailes y un pequeño fortín. Por curiosidad los indígenas se acercaban, invitándoles a establecerse. Les instruían en agricultura, ganadería y albañilería, les proveían de semillas y animales y se les catequizaba. Aprendían oficios de carpintero y herrero. A las mujeres les enseñaban tareas de cocina, costura y confección de tejidos.
Se instruía a los indigenas en agricultura, ganadería y albañilería, les proveían de semillas y animales y se les catequizabaSiguieron más singladuras de Juan Pérez al mando del San Antonio. En1771 transportó al resto de la expedición, destacando los misioneros mallorquines Francisco Dumetz, Luis Jaume, Miguel Pieras y Buenaventura Sitjar. Las navegaciones fueron penosas por las condiciones de mar y viento y las corrientes, de las que tomaron buena nota para travesías posteriores.
El padre Serra murió en 1784 en San Carlos Borromeo. Los indios le llamaban cariñosamente «el viejo». Asistieron más de 600 de ellos al sepelio. En el Capitolio tiene una estatua en su reconocimiento.
Ahora la Universidad de Stanford (California) ha decidido retirar su nombre de la dirección oficial, de la residencia y de uno de los edificios. Lo hacen «porque es importante reconocer el daño hecho a la población indígena, que continúa afectando a los nativos americanos de la actual comunidad de Stanford». Pues nada.